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择思达（托莫西汀）治疗成人注意缺陷多动
补充说明：择思达（托莫西汀）治疗成人注意缺陷多动
z***7 2013-10-12 14:39
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近年来，有关成人注意缺陷多动障碍又名为成人多动症（Attentiondeficit/hyperactivitydisorder，多动症）的研究越来越受到重视。多动症多起病于3岁左右，常持续至青少年期并有60%持续至成人，据估计成人多动症的患病率为2%-7%，其中4%需要接受治疗。
多动症主要临床特征为注意分散、活动过度和行为冲动，可具体表现为完成任务困难、遗忘、挫折承受力低、危险行为，常共病多种精神障碍如焦虑障碍、抑郁障碍、双相情感障碍、反社会型人格障碍、物质滥用和依赖等，造成患者生活、工作、社会功能受损及巨大的医疗和社会经济负担。
治疗多动症的方法为教育、心理治疗及药物干预，药物治疗仍是主要的治疗方法，中枢兴奋剂（如哌醋甲酯、右旋安非他明）为治疗本病的主要药物，临床实践已证明中枢兴奋剂用于治疗多动症安全有效，但由于其可致失眠，食欲减退，抽动，焦虑不安，易激惹，心悸，血压升高，发音困难以及反跳等副作用，常需要不断加量，且有潜在的成瘾滥用性，造成一些病人不能耐受。
三环类抗抑郁药作为二线药，虽也可用于改善症状，但因存在严重的心脏毒性等不良反应而限制了其治疗应用。鉴于此，人们渐把目光投向于治疗多动症的新型药物研究中，近年来发现选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀（Atomoxetine）是一极有价值的治疗多动症的新型药物。本文就近年来托莫西汀用于治疗成人多动症的研究状况作一综述。
1药理学特性
择思达（托莫西汀）是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，最早是作为抗抑郁剂研究，后来研究发现治疗多动症效果明显。动物实验、体内试验表明，择思达的药理作用与其选择性阻断肾上腺素能神经元突触前膜的去甲肾上腺素再摄取有关。目前择思达为唯一通过FDA批准用于治疗成人注意缺陷多动障碍（多动症）的非中枢兴奋剂。
1.1对中枢神经递质转运体及受体的作用
放射性标记示踪、动物及人体实验均证实，择思达对去甲肾上腺素转运体具有高度亲和力。实验用放射性标记法测得在转载有去甲肾上腺素转运体的克隆细胞中托马西汀的解离常数为5nmoV1，而载有5-轻色胺（Serotonin，5-HT）、多巴胺转运体的细胞中其解离常数值为77nmoV1，1451nMOV1，提示托马西汀对去甲肾上腺素转运体的高度选择性作用。
择思达对其他神经递质转运体及受体的亲和力较低，影响小。体内试验发现，择思达可以阻断下丘脑部去甲肾上腺素转运体依赖的神经毒素（DSP-4）造成的去甲肾上腺素耗竭，却不能阻断5-HT转运体依赖的神经毒素造成的5-HT耗竭，提示托莫西汀对去甲肾上腺素转运体的高度选择性作用。大鼠体内微透析实验发现，择思达可升高前额叶皮质区细胞外去甲肾上腺素和多巴胺水平，呈剂量依赖性，可3倍高于基础水平，（但不影响5-HT浓度），此区域与注意、记忆等功能相关，去甲肾上腺素为此区域中主要的神经递质，分布密度较高。择思达引起的去甲肾上腺素水平增高与其治疗作用相关，也是其具有潜在缓解抑郁焦虑共病症状的药理基础；与中枢兴奋剂哌醋甲酯相比，择思达只提高皮质下区域的去甲肾上腺素水平，而不改变该区域的多巴胺浓度水平，亦不影响多巴胺神经递质分布丰富的纹状体及边缘核区细胞外多巴胺浓度水平。因而较之哌醋甲酯，择思达发生抽动、拟精神病样作用、药物滥用这类不良反应的机率较低阁。
1.2其他药理学作用
1.2.1心血管作用
择思达可引起心血管参数的细微变化，如心率加快，血压轻度升高等。在两个为期10周的随机、安慰剂对照试验中发现，择思达治疗后可显著引起心率加快，与安慰剂治疗组相比，每分钟心率增快分别为6.7次/分（安慰剂组为-0.5次/分，P<0.001，试验组I）和3.8次/分（安慰剂组为-0.1拟分，P=0.002，试验组IPu]；SpencerT等（1998）研究发现，接受择思达治疗者站立位心率由其基础水平的84次/分增至95次/分（P<0.01），仰卧位心率从基线值72次/分加快至77次/分（P<0.05]。
择思达对站立位及仰卧位血压影响不明显（与安慰剂相比，目前尚未见有定量数据报道），但对收缩期血压有显著影响：实验研究发现，择思达可使收缩压升高2.3mmHg（安慰剂组为-0.8mmHg，P=0.015）。
择思达一般不引起Q-T间期延长，亦不会引起心肌电传导或复极延迟。
1.2.2潜在致滥用性
精神药物滥用与使用者对它的精神依赖这种主观反应有关。研究表明，择思达不会使服用者产生与精神依赖及滥用相关的那些主观感受。HeilSH等进行了一项随机双盲交叉试验，分别让16名平均年龄为20岁的健康志愿者服用托马西汀20mg，45mg，90mg，哌醋甲酯20mg，40mg及安慰剂，采用视觉模拟评定量表（VisualAnalogScale，VAS）、成瘾物研究中心调查问卷（theAddictionResearchCenterInventory，ARCI）、形容词描述评定量表（theAdjectiveRatingScales，ARS）评定受试者对三者的治疗主观反应，结果发现择思达被评定为“差”、“恶心”的感觉显著高于安慰剂，而哌醋甲酯的评定结果则显示为兴奋、焦虑不安、拟精神病样感，证实择思达不存在成瘾滥用危险。
2药代动力学概述
择思达在体内经遗传多态性细胞色素P450氧化酶（CYP2D6）途径氧化生成其主要活性代谢产物4-羟基托莫西汀，在治疗浓度时，98%的择思达与血浆蛋白结合，其代谢终产物80%以上经尿液排出体外。药代动力学研究发现择思达在人群中的代谢可分为高代谢组（Extensivemetabolizers，EMs）及低代谢组（Poormetabolizers，PMs）两大代谢类型。两类型的药代动力学特征存在差异：①择思达经胃肠道快速吸收后，在PMs人群中绝对生物利用度为94%，EMs中则为63%，两者到达稳态最高血药浓度（Themaximumplasmaconcentration，Cmax）的平均时间均约为1-2小时；②稳态时Cmax值PMs为EMs的6倍，血浆浓度一时间曲线下平均面积前者约为后者的8倍；③血浆半衰期PMs为EMs的4倍（分别20小时和5小时），稳态时择思达血浆表面清除率PMs为0.036Uh/kg，EM，为0.373Lih/kg。因此，药物逐渐滴定给药后PMs中择思达血浆总含量要高于EMs，约为后者的8-10倍，表明在相同剂量给药时，前者临床疗效要好于后者。
帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁等药物能抑制肝脏药物代谢酶CYP2D6的生物转化功能，可增加择思达的血药浓度。合并用药时要注意到这些药物间的相互作用。平行、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验分成一个为期10周的双盲对照期，并在结束药物治疗4周后又随访34周构成整个试验的后续研究部分。研究发现，在10周的前期双盲对照试验中，与安慰剂对照相比，两治疗组的Conner''s成人多动症（Conners''Adult多动症RatingScales，CAARS）他评量表平均减分率为30%（分值分别较安慰剂明显下降56%和54%.，P<0.01），CAARS自评量表平均减分率为20%（分值分别较安慰剂明显下降69%和44%，P<0.01），临床大体印象严重度量表（ClinicianGlobalImpressionofSeverityScale，CGI-S）分值较安慰剂下降近两倍（P<0.01），WenderReimherr成人注意缺陷障碍量表（Wender-ReimherrAdultAttentionDeficitDisorderScale，WRAADDS）他评量表减分度也比安慰剂组显著；此后34周的非对照后期试验研究显示托莫西汀的持续良好疗效：治疗组CAARS总分从基线的34.5降至19.5（减分率为43.5%），注意分散及多动/冲动因子分亦下降（两试验组减分率分别为47.4%，41.1%），两组CGI一S平均减分率分别为30%。另有研究提示，择思达的临床疗效呈单位体重剂量相关性。当择思达剂量-0.9毫克/千克/天时，CAARS减分率为22%，当其剂量为0.91.2毫克/千克/天、1.2-1.2毫克/千克/天、>1.5毫克/千克/天时，CAARS减分率则分别为42%，36%，34%，表明择思达的最佳有效剂量可能宜为0.9-1.2毫毫克/千克/天。
动物实验、药物早期开发试验及近来在儿童多动症观察研究中均发现，择思达具有中等程度的抗抑郁作用，能有效减轻共病焦虑抑郁症状。
4不良反应及药物耐受性问题；
临床试验研究表明，择思达可显著改善注意分散、多动、冲动症状。MichelsonD等研究设计了两个大样本。
4.1择思达主要不良反应
择思达耐受性好，无潜在药物滥用性，目前研究未发现择思达治疗剂量所引起的严重不良反应事件，因副反应导致的撤药率较低，研究报道为8.5%，安慰剂对照为3.4%，两者相比无显著差异；有报道270例择思达治疗者撤药仅有9例，主要撤药原因为失眠（3例）、胸痛（2例）、心悸（2例）、尿储留（2例）。择思达常见主要不良反应为口干、失眠、恶心、食欲下降、便秘、头晕、出汗、排尿困难、性功能障碍、心悸等。研究发现成人对择思达的耐受性表现与儿童略有不同，成人表现出更多的与去甲肾上腺能紧张性增高有关的副反应如出汗、失眠、心动过速、胃肠道症状、生殖泌尿系症状等，但耐受性仍较好，已如前所述，治疗中因不良反应所致的撤药率低。
4.2心血管反应
择思达引起的心血管反应主要为心悸、心动过速、窦性心动过速、室性期外收缩等，但报道发现与对照组相比，仅心悸反应有显著差异（治疗组3.7%，对照组0.8%，P=0.037）。患者因心血管反应撤药少见，在270例用择思达治疗者中仅4例因此撤药，其中2例为心悸，余为低血压和高血压。择思达治疗后收缩期血压可有轻度升高，平均心率也较安慰剂对照显著增快，但心动过速发生率并无显著差异，在停药后患者心率和血压可缓慢下降，故总体上患者对心血管反应耐受性好，不引起心电图Q-T间期变化和致命性心律失常。
5小结
综上所述，择思达作为选择性抑制去甲肾上腺素再摄取的非中枢兴奋剂，用于治疗成人多动症疗效确切，耐受性好，反跳少，给药方便，可口服1-2次/天，无潜在成瘾滥用可能性，是很有价值的供成人多动症治疗选择的新型药物，尤其是当病人存在物质滥用可能或无法耐受中枢兴奋剂治疗或共病焦虑抑郁障碍时。但目前择思达临床实际应用资料尚不足，缺乏与中枢兴奋剂或其它治疗多动症药物的疗效横向比较；多数研究仍主要停留于临床1期试验阶段，各研究样本设计方法、大小、使用评价标准不同，使可比性及参考价值受一定影响；另一方面，有关成人多动症的研究比儿童多动症少得多，临床上尚缺乏足够的识别、诊断、治疗经验，这在很大程度上给成人多动症的药物治疗选择造成困难。故对择思达这一新型药物的研究尚需进一步深人，以期从药理学、临床药效学角度获得更加完备的研究资料，客观地评价其治疗价值，并积极指导临床应用。
2013-10-12 14:59
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人们普遍以为,多动症是小孩子的病,而且会随着年龄的增长而自愈 ,成年人是不会发生这种疾病的。但根据很多学者的随访观察和前瞻性研究 ,发现多动症并不是儿童专有的疾病。儿童患了多动症若不及时治疗 ,可持续到青壮年阶段 ,只不过症状表现有所不同而已 ,我们称之为“成年轻微脑功能障碍 (简称AMBD)” ,即成人多动症。成人多动症临床表现多以急躁、易发脾气、焦虑、抑郁等为特点。这个疾病是美国医生阿诺德在 19 72年首先报道的 ,以后类似的报道相继增多 ,为此 ,美国曾召开了AMBD专题讨论会。 一般说来 ,随着年龄增长 ,患儿的多动症状可以减退 ,但仍有不安静、易激惹、冲动、易分心、注意力难于集中、学业成绩差、自尊心低、抑郁、易灰心等。约有四分之一的患儿会发生反社会行为 ,如好斗、偷窃、破坏、纵火、行凶伤人等。有人认为 ,这类患儿成年后患精神病的机会较一般人群要多。还有相当一部分儿童 ,成年后可发生环境适应不良。国外学者曾报告对3 6名 17～ 24岁的多动症患者和 45名 17～ 24岁正常人进行对照比较 ,两组在年龄、性别、社会经济阶层和智商方面条件相仿。这 36名多动症研究对象 ,在 10～ 12年前都经某儿童医院精神科评定 ,确定为多动症患者。经对两组前5年的有关情况进行评定 ,多动症组发生车祸的次数较多 (平均 1. 3 0. 07), 5年内与法院打交道的次数较多 (47 32),被诊断为人格障碍的较多。多动症组对象焦虑、紧张、夸大、敌意等项目及坐立不宁的自我感觉和表现者明显较多。国内有学者也曾调查了 4所收容所 441名劳教者 ,其中 67. 12%有多动症或多动症病史。在接受劳教的人员中 ,多动症发病率较普通人群高出 9倍。美国精神病学会的《变态心理学杂志》2003年第 112卷第 3期报道了美国匹兹堡大学医学院和纽约州立大学研究人员的有关研究成果 ,专家强调指出 ,由于儿童多动症可一直延续到成年阶段 ,甚至影响终身 ,因此 ,应格外重视对这一疾病的及时诊治。
症状起因：多动症的病因主要有以下几点。1、轻微脑组织损害：如妊娠时病毒感染、服药、新生儿窒息、产伤，多种原因所致的脑缺氧、脑损伤等。2、遗传因素。3、脑内神经递质代谢异常，多巴胺，5-羟色胺、乙酰胆碱缺少。4、维生素缺乏、食物过敏、糖代谢障碍。5、心理因素：与不良的家庭环境及教育方法有关，如家庭成员关系紧张，缺少温情，或对孩子过分苛求、粗暴或过度溺爱，百依百顺，或在学校受到不当的体罚或歧视等。6、与微量元素的缺乏或中毒有关，如缺铁、锌、镁和锰，以及铅中毒都与多动症发病有关。而遗传因素是成人多动症主要病因之一：有学者对儿童多动症进行了家系调查、双胞胎研究、养子研究等等,认为该病与遗传因素有关,并指出,遗传因素比环境因素在多动症发病中起着更加重要的作用。国内有关学者经过调查,51例患者中,病因以遗传因素占首位为36.4%,有遗传因素者的家族中,有33人患精神、神经病,其中多动症已占16例。其次为精神分裂,又以一级亲属居多(30例)。有人报告20例多动症患儿中,其父母在儿童期有多动病史,兄弟姐妹有多动病史,亲属中有癔病、神经官能症、夜游症者有15人,占四分之三。
常见检查： 尿谷氨酰胺
就诊科室：普外科
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